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中藥和生物制品注冊改革啟幕！兩意見稿透露未來風(fēng)向
來源：醫(yī)藥網(wǎng)發(fā)布時(shí)間：2017-11-02點(diǎn)擊：11367次
醫(yī)藥網(wǎng)10月27日訊 10月23日，CFDA先后發(fā)布《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》和《<中華人民共和國藥品管理法>修正案（草案征求意見稿）》的征求意見稿，都是圍繞10月1日中央辦辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》提出36項(xiàng)重要改革措施做的修改。
其中，對臨床研究審批“寬進(jìn)嚴(yán)出”，明確藥品的責(zé)任主體是藥品上市許可持有人，對藥品管理采取全鏈條和全生命周期管理，國內(nèi)藥品管理及注冊逐步向國際靠攏等，都將進(jìn)一步推動(dòng)國內(nèi)藥企往國際化方向發(fā)展。
中藥、生物制品新分類公布
哪些是未來申報(bào)熱點(diǎn)？
《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》公布了最新的生物制品和中藥、天然藥物的分類，分類方法與此前公布的化學(xué)藥品分類方法基本相似，以創(chuàng)新藥、改良藥和仿制藥進(jìn)行分類，中藥、天然藥物單獨(dú)設(shè)定了個(gè)新3類古代經(jīng)典名方。生物制品分為預(yù)防用生物制品和治療用生物制品。
備受關(guān)注的國際前沿的免疫細(xì)胞療法如嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）、自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）和靶向活化自然殺傷細(xì)胞（taNK Cell）等，也有了申報(bào)類別——“申請人欲將細(xì)胞治療類產(chǎn)品按藥品進(jìn)行注冊上市的，可按治療用生物制品相應(yīng)類別要求進(jìn)行申報(bào)。全新的基因治療和細(xì)胞治療類生物制品（例如創(chuàng)新機(jī)理、新載體、新靶細(xì)胞等），應(yīng)當(dāng)按照注冊分類1類申報(bào)。在境內(nèi)外已上市制品基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)的基因治療和細(xì)胞治療類生物制品，應(yīng)當(dāng)按照注冊分類2類申報(bào)”。
生物制品的進(jìn)口藥分類與化學(xué)藥品的進(jìn)口藥分類略有不同?；瘜W(xué)藥品將進(jìn)口藥根據(jù)原研還是仿制分為“5.1境外上市的原研藥品（包括原料藥及其制劑）申請?jiān)诰硟?nèi)上市”和“5.2境外上市的非原研藥品（包括原料藥及其制劑）申請?jiān)诰硟?nèi)上市”。生物制品則還是沿用創(chuàng)新藥、改良藥和仿制藥分類方法：預(yù)防用生物制品的新5類“進(jìn)口疫苗”分為“5.1新型疫苗”“5.2改良型疫苗”“5.3境外上市、境內(nèi)未上市的疫苗”和“5.4境內(nèi)已上市的疫苗”四類；治療用生物制品的新5類分為“5.1新型生物制品”“5.2改良型生物制品”“5.3境外上市、境內(nèi)未上市的生物制品”和“5.4境內(nèi)已上市的生物制品”。
表1 新版化學(xué)藥品，生物制品，中藥、天然藥物分類
（數(shù)據(jù)來源：咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.2）
創(chuàng)新藥應(yīng)當(dāng)具有明確的臨床價(jià)值；改良型新藥應(yīng)當(dāng)比原品種具有明顯的臨床優(yōu)勢；仿制藥應(yīng)當(dāng)與原研藥品或參比制劑質(zhì)量和療效一致；生物類似藥、同方類似藥應(yīng)當(dāng)與原研藥品或參照藥品質(zhì)量和療效相當(dāng)；來源于經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑應(yīng)當(dāng)在處方、生產(chǎn)工藝、給藥途徑、功能主治等方面與傳統(tǒng)應(yīng)用保持一致。若以上藥品分類滿足不了對應(yīng)的相關(guān)要求，將不予批準(zhǔn)上市許可申請。
值得注意的是，在《中華人民共和國藥品管理法》修正案草案征求意見稿中，刪去“發(fā)給新藥證書”的字眼。因而，新藥證書對應(yīng)的政策激勵(lì)有可能取消，取而代之的可能是試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)期。而有望獲得激勵(lì)的產(chǎn)品類別有創(chuàng)新藥、罕見病治療藥品、兒童專用藥、創(chuàng)新治療用生物制品以及挑戰(zhàn)專利成功的首仿藥。改良型新藥雖然屬于新藥，但在《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》中并沒有獲得政策激勵(lì)。
化學(xué)藥品注冊新分類方法執(zhí)行以來，1類創(chuàng)新藥、4類境內(nèi)原研已上市仿制藥和5類進(jìn)口藥是主要的申報(bào)熱點(diǎn)。預(yù)計(jì)預(yù)防用生物制品中的1類新型疫苗和5類進(jìn)口疫苗，治療用生物制品中的1類新型生物制品、4類境內(nèi)已上市的生物制品中的“4.1生物類似藥”和5類進(jìn)口生物制品，中藥、天然藥物的3類古代經(jīng)典名方，將是未來的申報(bào)熱點(diǎn)。
臨床研究審批“寬進(jìn)嚴(yán)出”、與國際接軌
試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理將受重視
由于對第三章“藥物臨床試驗(yàn)”內(nèi)容的細(xì)化，《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》中藥物臨床試驗(yàn)出現(xiàn)頻次共111次，相較于2007年版的僅出現(xiàn)27頻次，可見新規(guī)對藥物臨床試驗(yàn)的重視。
臨床研究審批進(jìn)入“寬進(jìn)嚴(yán)出”時(shí)代的“寬進(jìn)”標(biāo)志，除了已經(jīng)開展的仿制藥生物等效性試驗(yàn)備案制，還有就是藥物臨床試驗(yàn)的啟動(dòng)，從“收到臨床批件才允許啟動(dòng)”改為“期限內(nèi)默許啟動(dòng)”，國家藥品監(jiān)督管理部門依據(jù)相關(guān)法規(guī)和技術(shù)要求，對藥物臨床試驗(yàn)申請進(jìn)行審評(píng)審批，藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)60天內(nèi)形成審評(píng)結(jié)論，未給出否定或質(zhì)疑意見的，自受理之日起第61個(gè)工作日視為同意，申請人可按照提交的方案開展藥物臨床試驗(yàn)。
藥物臨床試驗(yàn)以往的批準(zhǔn)模式是發(fā)給申請人臨床批件。新規(guī)下藥物臨床試驗(yàn)申請視為同意的，申請人可以使用原始編號(hào)登錄相關(guān)系統(tǒng)，自行打印許可文件啟動(dòng)藥物臨床試驗(yàn)；進(jìn)口藥品申請人憑打印的許可文件辦理臨床試驗(yàn)用藥的進(jìn)口通關(guān)。藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)對藥物臨床試驗(yàn)申請不予批準(zhǔn)的，發(fā)給申請人《審批意見通知件》，并說明理由。新規(guī)的改變將推動(dòng)技術(shù)轉(zhuǎn)讓中合同內(nèi)容的改變，許可文件的獲得將是“臨床批件獲得”同階段同性質(zhì)的里程碑標(biāo)志。
“嚴(yán)出”的標(biāo)志就是2015年起已經(jīng)在執(zhí)行的臨床自查核查，《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》再一次強(qiáng)調(diào)了臨床數(shù)據(jù)真實(shí)性的重要性——在注冊管理過程中發(fā)現(xiàn)申報(bào)資料或備案信息不真實(shí)或者發(fā)現(xiàn)涉及真實(shí)性問題申請人無法做出合理解釋的，藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)可不再繼續(xù)進(jìn)行綜合評(píng)估，作出直接不予批準(zhǔn)結(jié)論。
此外，藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)將對申請人提交的首次藥物臨床試驗(yàn)方案、后續(xù)藥物臨床試驗(yàn)方案和方案變更、藥物臨床試驗(yàn)期間的各類報(bào)告、溝通交流中提及的科學(xué)問題等進(jìn)行審查，并且可以在藥物臨床試驗(yàn)過程中啟動(dòng)監(jiān)督檢查：若發(fā)現(xiàn)申請人未按要求及時(shí)報(bào)告非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，或有證據(jù)證明試驗(yàn)藥物受益風(fēng)險(xiǎn)比明顯低于已批準(zhǔn)藥品，或發(fā)生非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)等且經(jīng)評(píng)估威脅受試者安全，或存在藥物臨床試驗(yàn)弄虛作假等情形之一的，藥品監(jiān)督管理部門可采取暫停或終止藥物臨床試驗(yàn)的措施。以上政策都顯示了CFDA對臨床研究管理越來越注重過程管理，這也是“嚴(yán)出”管理的表現(xiàn)。
海外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的認(rèn)可、試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)等政策，顯示了我國正逐步與國際藥政相接軌。享有保護(hù)待遇的“自行取得且未披露的試驗(yàn)數(shù)據(jù)”更多會(huì)是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。在數(shù)據(jù)保護(hù)期的激勵(lì)之下，藥品上市許可持有人或生產(chǎn)企業(yè)將會(huì)越來越重視對臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的保護(hù)與管理。
思考<<<
首仿藥競爭如何突圍而出？
中國上市藥品目錄集制度（即“橙皮書”）在建，已上市藥品信息將要公開，說明書的信息、審評(píng)結(jié)論及依據(jù)（剔除企業(yè)商業(yè)及技術(shù)秘密部分）也要公開了。
其中特別值得關(guān)注的是，進(jìn)口藥申請注冊時(shí)，外文資料應(yīng)當(dāng)提交中文譯本，中文譯本的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與外文資料一致，不一致的以中文譯本為準(zhǔn)。這意味著原研藥進(jìn)口中國成功上市后，一些基本的注冊申報(bào)資料將被公開，并且是中文版的。國內(nèi)仿制藥企業(yè)都可以借鑒原研藥的相關(guān)資料，資料關(guān)未來都不會(huì)是新4類化學(xué)藥品的攔路虎。那么，能否生產(chǎn)與原研藥質(zhì)量一致的產(chǎn)品，備案制下如何提高臨床試驗(yàn)管理效率，以及能否挑戰(zhàn)專利成功，都是考驗(yàn)各家搶新4類首仿的核心關(guān)鍵點(diǎn)。
對于新3類首仿藥，未來立項(xiàng)可以參考CFDA提供的《專利權(quán)到期、終止、無效尚且無仿制申請的藥品清單》。2017年10月20日，CDE發(fā)布的關(guān)于征求《首批專利權(quán)到期、終止、無效尚且無仿制申請的藥品清單》意見的通知中，公布了10個(gè)具有明確臨床價(jià)值的國內(nèi)化合物專利權(quán)到期、終止、無效且尚無仿制申請的國外已上市藥品。咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.2發(fā)現(xiàn)，此10個(gè)藥品僅依魯司他的原研廠家Genzyme Corporation在中國申報(bào)注冊，其余藥品都暫無國內(nèi)外廠家申報(bào)，這或許和10個(gè)藥品的適應(yīng)癥都比較“冷門”有關(guān)。
不考慮境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可接受性對注冊的影響，按《接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)要求（征求意見稿）》，“在境外開展仿制藥研發(fā)，具備完整可評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)與數(shù)據(jù)的，可用于在中國的藥品注冊申報(bào)”，這將會(huì)推動(dòng)國內(nèi)企業(yè)尋找海外的合作伙伴做進(jìn)口仿制藥的引進(jìn)工作，對應(yīng)的仿制藥競爭加劇，最后難免會(huì)陷入成本競爭。海外引進(jìn)產(chǎn)品的整體成本通常高于國內(nèi)生產(chǎn)成本，未來可能選擇建立合資企業(yè)在國內(nèi)生產(chǎn)以降低成本。國內(nèi)仿制藥企業(yè)在立項(xiàng)前應(yīng)對海外注冊情況做分析，并且做好要打成本戰(zhàn)的準(zhǔn)備
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